Nero szemszögéből
A játék elején az új karakter és hősünk, Nero az Operaházba siett, ahol Kyrie énekel. Miután a Scarewrovokat legyőzte, s odaért, Sanctus megkezdi beszédét, majd imádkoznak. Nero unja és kimenne, de követi Kyrie, az imát pedig Dante zavarja meg, aki a mennyezeti üvegen keresztül betör és megöli Sanctus-t. Az emberek menekülni kezdenek, Dante próbálnák megállítani, de ő mindenkit megöl. Kyrie Nero-val menekül, amikor sietne bátyja, Credo segítségére, akit hátba akart támadni Dante, de nem sikerült. Dante - ha nem is - talán bántani akarta Kyrie-t, de Nero sietett a segítségére, s megmentette, majd megkérte a testvérpárt, hagyják el az épületet, míg leköti Dante-t, s harcolnak. A harc végül döntetlen lett, Dante pedig elmenekült. Itt mutatkozik meg Nero jobb keze, s Devil Bringer.
A játék ekkor kezdődik. Miután Credo és Kyrie az emberekkel a központba vették az írányt, Nero is elindul, bár nem velük. A város másik kijáratánál hagyja el a várost, a kikötőnél. Eljutt a havas hegyekbe és a Fortuna kastélyban (a Ferrum Hills-ben Berial, a kastályban Bael ellen harcol). Eljutt az elszigetelt szobába, ahol egy alagúton, majd egy társasjátékhoz hasonló játékon jutt át, majd Agnus-hoz jutt. Legyőzzi ugyan, de csapdába ejti. Ott található meg a ketté tört Yamato kard (Vergil kardja). Nero magához véve átváltozik, Agnus pedig menti magát, és elmenekül.
Ezután Nero az erdőbe jut, ahol váratlanul felbukkan Dante. Miután lerázta, folytatja útját. Az erdőben harcol Echidnával, akit legyőzz. Eljut végül a központba, ahol Credo ellen harcol, s legyőzzi. Készül megölni, amiért elárulta, de Kyrie is megjelenik, aki észreveszi a jobb kezét. Agnus is a helyszínre érkezik, aki elárulja a lánynak, hogy szíve választottja valójában démon. Miután Agnus elrabolja Kyrie-t, Credo, majd Nero is utána sietnek. Nero végül egy szobába jutt, ahol megtalálja Kyrie-t, de Sanctus magával viszi, miutáb legyőzte Agnus-t. A lánynak ajándékozott nyakláncot még sikerül letépni a nyakából. Eljutt a Savior szoborhoz, ahol harcol Sanctus-szal. Legyőzte, de amikor az utolsó csapást mérné rá, megállni kényszerül, mert Kyrie-t találta volna el, így csapdába esik. Sanctus magához veszi a Jamatot, majd a megérkező Credo-t megöli. A helyszínre érkezik Dante és Trish. Nerot végül elkapja Sanctus, s fogjul ejti őt is. Credo még a halála előtt megkéri Dante-t, hogy húgát, Kyrie-t és Nerot mentse meg, majd elhuny.
Miután Dante kiszabadította, ismét nála a Jamato, s megy elintézni Sanctus-t, s kiszabadítani Kyrie-t. A 19. küldetés ugyanolyan, mint a 6, csak Boss Ellenségeket kell legyőzni. Az utolsó pályán már Sanctus-t le kell győzni, s Kyrie-vel kijutni a szoborból, majd azt legyőzni. Meghálálja Dante-nak a segítséget, majd miután Dante kérte, tartsa meg a Yamatot, a jobb kezébe olvasztotta. Kyrie-nek visszaadná a nyakláncot, s megcsókolná, de Scarewcrowok zavarják meg, s elintézi őket.
Dante szemszögéből
A játék elé helyezhető az a cselekmény, amikor Lady megkéri, menjen a Fortuna-ba. Az elejét olvasd föntebb. Az operaház után az erdőben egy pillanatra találkozik Neroval, majd a szikla széléről leugrik. A központban újra találkozik Nero-val, aki menne tovább, de nem engedi, így harcba folyik a helyzet. Ismét döntetlenül jönnek ki, de megbékélnek, s tovább engedi Nerot. Odaérkezik Gloria, vagyis Trish, majd együtt követik a szoborig Nerot. Elkapja a sérült és zuhanó Credot, majd beszélgetésbe merül Sanctus-szal és Neroval. Miután Nerot is elkapta, elindul a központból vissza a városba, külön Trish-től. Azon az úton halad, ahol Nero jött. Először Echidna-val harcol az erdőben, akitől a Beowulf-hoz hasonló Gilgamesh fegyvert szerezni meg, majd Beal testvérével, Dagonnal a kastély udvarán, ahol a Pandora fegyvert szerzi meg, majd Berial-tól a Lucifer fegyvert. Visszaérve a városba legyőzzi az útjába kerülő szörnyeket, s az operaházban legyőzzi Agnus-t. Visszaszerzi a Yamatot, ketté vágja a Pokol Kapuját, amin keresztül a városba juthatnak a szörnyek. Megérkezik a szoborhoz, s sikerül megsebesitenie. A kardot bejutatja Nerohoz a szobor mellkasán található kék kristályon keresztül. Szól Neronak, hogy ideje harcolnia neki is. Nero elindul Kyrie-ért, míd ő feltartoztatja a szobrot. Miután Nero legyőzte Sanctus-t, a szobor is megáll. Látja, amint a szobor homlok kristályán keresztül Nero és a karjaiban Kyrie-vel kiugrik. A szobor még él, akit el akarna intézni, de Nero veszi át. Míg Nero elintézi a szobrot, ő vigyázz Kyrie-re. Végül elbúcsúzik Nero-tól, előtte megkérve, tartsa meg a Yamatot.
Az Epilógus videóban Lady meghozza a munkájáért járó jutalmat, ami nem sok. Újságot olvas, amikor csörög az irodája telefonja, amit Trish fogad,értesítve, hogy új melót kap, s indulnak.
Ezzel vége a Devil May Cry 4 játéknak